一、背景

    自2016年6月起，新審批合格的成品藥均必須按照《ICH Q3D元素雜質檢測指南》進行風險分析，檢測其中可能存在的金屬污染物；截止到2017年12月，所有庫存藥品均需要參照執行本指南。因此，目前便是所有藥品生產廠家針對自家已上市產品貫徹落實檢測指南的最佳時機，但是檢測指南具體規定的、需定量控制的金屬污染物種類多達24種，這對于檢測分析技術來說不失為一項嚴峻挑戰。迄今為止，幾乎沒有一種有效的檢測分析方法能夠同時測定藥物中二十多種重金屬污染物。

二、新技術詳細介紹

1、一般檢測方法

現代化的檢測分析儀器設備及分析方法均可完成對于上述金屬污染物的檢測，例如，微波消解儀、ICP-MS電感耦合等離子體質譜法及AAS原子吸收光譜法等。如果對所有的24種金屬元素及鉻元素進行檢測，對于檢測分析技術及方法具有較高要求。包括：某些特定情況下無需檢驗的金屬元素，當涉及到金屬污染物檢測時需檢驗的金屬元素有鋨、銀、金等。原則上，所有金屬元素均可被檢出，但需要耗費過久時間、人力物力、材料及大量檢測儀器設備，產生過高費用。因此，提高檢測分析效率、提高經濟性且覆蓋所有重金屬元素檢測的綜合檢測技術方法便是檢測分析研發過程中遇到的挑戰。

2、新的檢測方法

柏林的Kirchhoff研究所新近研發了一種既省時又經濟的篩選方法：適用于檢驗認證成品藥金屬污染物檢測的兩步戰略方法——微波輔助篩選與電感耦合等離子體質譜法相結合，能夠對23種重金屬污染物進行檢測分析。研究所按照GMP藥品生產質量管理指南開展工作，幫助及支持藥品生產廠家全面貫徹落實元素雜質檢測指南，能夠按照制藥企業所生產藥品采用具有針對性的檢測分析方法進行檢驗。

元素分析部門的領導人Willi Desens博士解釋：“被檢測的金屬污染物數量越多，檢測過程中儀器設備出現故障的概率越大，例如，在單一元素ICP-MS電感耦合等離子體質譜檢測中，同種物質中不同種元素可帶來錯誤的檢測結果。” 

柏林的Kirchhoff研究所成功研發出一種檢測方法，除檢測同種金屬元素外也能夠對規定中的其他所有金屬元素進行檢測。同時，將可能出現的故障、錯誤降到最低：清晰測定實際含有的金屬污染物含量。此種綜合性檢測分析方法包含利用ICP-MS電感耦合等離子質譜法的23種金屬元素檢測（只有金屬元素需要利用AAS原子吸收光譜法測定）。Densens博士表示：“若只需對7種有毒金屬元素進行測定則可放棄使用AAS原子吸收光譜法。” 

3、具體檢測步驟：有針對性處理被測金屬元素

在樣本制備過程中使用外部消解儀，在消解儀中加入酸，例如，將硝酸在專用的亞沸蒸餾設備中再次進行蒸餾處理，使其具有很高的純度。另外，對于具有不同組合的樣本，例如，片劑及乳液，同樣配置多種不同的酸性溶液及非鋼鐵材料制造出的儀器設備，以排除其被金屬元素污染的可能性。

Desens先生解釋：在利用ICP-MS電感耦合等離子質譜儀進行檢測時，可使用敏感元件儀器設備系統：使檢測限低于ppm級，從而保證能夠檢測出微量金屬污染物。ICP-MS電感耦合等離子質譜儀同樣能夠電離高電離電勢元素，例如，鉈（10.43伏特）。由于藥品劑型具有多樣性，例如，片劑、膠囊或乳液等，需要對多種多樣樣本組合類型進行檢測分析，因此，需要選擇非常堅固耐用的儀器設備系統。

實驗人員同樣需要為抑制記憶效應而使用某類添加劑，例如，在汞的檢測過程中加入金元素。為減少多原子干擾，例如，減少ArCl+（m/z=75）干擾而使用高效碰撞室，可以毫無干擾測定As+（m/z=75）。另外，對于一些在氧化條件下易于生成揮發性化合物（例如，鋨在氧化條件下會變成四氧化鋨）的元素同樣更加穩定。在此檢測方法用于特定醫藥產品時，Kirchhoff研究所會將其轉化為易于理解及操作的四步檢測法。

4、具體案例，四步檢測法

Becker先生表示：“首先需要將該方法調整至適用于特定需求的檢測案例，例如，被分析金屬元素的數量、檢驗驗證范圍、檢測參數及所需藥品的各種組合等，也就是所謂的代表矩陣，需對其進行驗證。完成此驗證方法后將進入下一步的篩選階段：對制藥企業不同批次的各種藥品進行檢驗，以確定現有雜質現狀，然后再與合同發包方一同協商制定今后產品檢測分析方案。

此方法與先前發表過的檢測分析方案不同：特定的檢測分析方案通常無需考慮藥品劑型問題，同樣，“假設”藥品劑型對檢測結果無重大影響，這與Krichhoff研究所的驗證結果自相矛盾。

該項結果表明：在檢測分析技術優化過程中必須考慮藥品劑型問題，不同藥品具有極其不同與影響檢測分析結果的干擾特性。同時，表現出極高的鹽負荷，有時又表現出類似于二氧化硅或二氧化鈦的不溶物。

當檢測結果超越規定上限值時需對生產過程制定監控戰略，找出污染物來源。此時，具有各種不同污染途徑，例如，可能因為藥品生產過程中所需的催化劑，尤其是釩和鎳等可能會進入藥物之中。其他潛在的污染源可能由藥品生產過程中使用的工藝裝備、工藝用水及生產設備本身所帶來，例如，不銹鋼表面磨損或包裝過程中金屬元素遷移等。 

（內容來源《實驗與分析》雜志）

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